Неговиот индивидуален стил е обликуван од различни движења и насоки во уметноста, какви што се експресионизмот, кубизмот и надреализмот, иако студирал ориентализам. Паул Кле и неговиот руски сликар и колега Василиј Кандински станале познати по својата педагошка работа во германската школа за уметност, дизајн и архитектура Баухаус.
На возраст од шеснаесет години, цртежите на пејзажот на Кле веќе покажувале знаци на исклучителна вештина. Во 1897 година почнал да го пишува својот дневник, кој го водел до 1918 година. Покрај длабокиот интерес за музиката и уметноста, Кле бил ревносен читател, а подоцна и писател на теорија за уметноста и естетиката.
Во 1910 година тој ја одржал својата прва самостојна изложба во Берн, која потоа ја претставил во три града во Швајцарија. Во јануари 1911 година, во Минхен се запознал со Алфред Кубин, кој го охрабрил да го илустрира „Кандид“ од Волтер. Во овој период, графичкото дело на Кле бележи раст, а Кубин добро ја прифатил неговата наклоност кон апсурдот и саркастичноста. Инаку, Кубин бил еден од неговите први значајни колекционери.
Потоа Кле се запознал со Аугуст Маке и со Василиј Кандински и ѝ се приклучил на авангардната германска група „Синиот јавач“, основана од Франц Марк и Кандински. Кога го запознал Кандински, Кле напишал: „Почнав да чувствувам длабока доверба во него, тој има исклучително убав и луциден ум“. Кле учествувал на втората изложба на „Синиот јавач“, која траела од 12 февруари до 18 март 1912 година, со 17 графички дела. Здружението отворило расправа за модерните теории за боите, а Паул Кле заминал во Париз во 1912 година и почнал да изложува пионерски примери на „чиста слика“, поранешниот назив за апстрактна уметност. Наместо да копира други уметници, Кле почнал свои експерименти со бои со акварели и направил неколку примитивни пејзажи, вклучувајќи ги „Во каменоломот“ (1913) и „Куќи покрај морето“ (1914), користејќи блокови боја со ограничено преклопување.
Додека Кле бил во Париз, имал пристап до постимпресионистичките дела на Пол Сезан и на Винсент ван Гог. „Дозволете ми да се исплашам“, рекол Кле откако ги видел сликите на Ван Гог, чие дело влијаело на употребата на боите на Кле, со кои тој изразувал емоции, неговиот поедноставен или искривен цртеж и неговата жртва за вистинските илузии на длабочина до изразен образец на површината.
Откако го посетил Тунис, во 1914 година Кле ја насликал својата прва, чиста, апстрактна слика. Сликата е составена од обоени правоаголници и неколку кругови. Обоениот правоаголник станал неговиот основен блок за конструкција, што некои научници го поврзуваат со музичката нота, која Кле ја комбинирал со други обоени блокови за да создаде хармонија што потсетува на музика. Во текот на Првата светска војна Кле ги изневерил своите стилови и создал неколку оловни и мастилски литографии со воени теми, вклучувајќи ја и „Смрт за идејата“ (1915).
Неговата „Ab ovo“ од 1917 година е посебно значајна за софистицираната техника што ја поседувал. Мешајќи ги бојата и линијата, неговото „Предупредување за бродовите“ од 1918 година е обоен цртеж исполнет со симболички слики на поле со придушени бои.
Кле предавал во Баухаус од 1921 до 1931 година. Во 1922 му се придружил Кандински и така продолжило нивното пријателство. Подоцна истата година била одржана првата изложба и фестивалот Баухаус, за кој Кле дизајнирал неколку рекламни материјали. Во својот дневник Паул Кле запишал дека во Баухаус имало многу спротивставени теории и мислења, но дека со сета сила го одобрува нивниот меѓусебен натпревар, ако тоа води до напредок. Тој бил исто така член и на „Сината четворка“, која ја формирале заедно со Кандински, Фејнингер и Јавленски. Заедно предавале и изложувале во САД во 1925, а истата година Кле станал хит меѓу француските надреалисти. Кле исто така предавал на Академијата во Диселдорф од 1931 до 1933 година, по што станал мета на Гестапо. Наскоро бил отпуштен од работа, а неговиот автопортрет од 1933 година ја опишува оваа тажна случка.
Во 1933 и 1934 година имал изложби во Лондон и во Париз, а веднаш потоа го запознал Пабло Пикасо, кому му се воодушевувал. Во овој период Кле бил на врвот на своето творештво. Неговото дело „Пијано“ (Ad Parnassum) од 1932 година се смета за негово ремек-дело и најдобар пример за неговиот поинтилистички стил. Во таа 1932 направил речиси 500 слики.
Веќе во 1933 година почнал да ги чувствува симптомите на фаталната болест слеродерма, нешто што може да се следи и во неговата уметност од тој период. При крајот на триесеттите неговото здравје малку се подобрило, па направил повеќе од 1.200 слики. Користел потешки линии и претежно геометриски помали форми, но со поголеми блокови боја. Една од неговите последни слики „Смрт и оган“, содржи череп во чиј центар стои германскиот збор за „смрт“ – „tod“. Умрел во 1940 година, оставајќи зад себе приближно 9.000 дела што се сметаат за револуционерни во светската уметност.